4-[(2,6-二氯苄基)氨基]-N-4-哌啶1H-吡唑-3-羧胺

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产品名称:4-[(2,6-二氯苄基)氨基]-N-4-哌啶1H-吡唑-3-羧胺

CAS:844442-38-2

别名：4-[(2,6-二氯苄基)氨基]-N-4-哌啶1H-吡唑-3-羧胺;N-(4-哌啶基)-4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

英文名：4-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-N-4-piperidinyl1H-pyrazole-3-carboxamide

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生物活性AT7519是多种CDK抑制剂，作用于CDK1， 2， 4， 6和9时，IC50为10-210 nM，对CDK3作用效果稍弱，对CDK7几乎没有抑制活性。Phase 2。
体外研究AT7519是ATP竞争性CDK 抑制剂，作用于CDK1 时K_i值为38 nM。 AT7519作用于所有非CDK激酶（除了GSK3β，IC50=89 nM）没有抑制活性。AT7519作用于多种人类肿瘤细胞系，显示有效的抗增殖活性，IC50值从作用于MCF-7的40 nM到作用于 SW620 的940 nM ，与抑制CDK1和 CDK2一致。 AT7519作用于多发性骨髓瘤(MM)细胞系48小时，诱导剂量依赖性毒性IC50值从 0.5到2 μM，最敏感细胞系为MM.1S (0.5 μM)和U266 (0.5 μM) ，最抵抗细胞为MM.1R (>2 μM), 但是作用于外周血单个核细胞(PBMNC)不会诱导毒性。AT7519部分克服由 IL6 和IGF-1引起的增殖优势，且保护骨髓基质细胞 (BMSCs)。AT7519 诱导RNA pol II CTD 在serine 2 和serine 5 位点快速去磷酸化, 且作用于MM 细胞通过产生毒性而抑制部分转录。AT7519通过下调GSK-3β磷酸化而诱导 GSK-3β激活，也因为 AT7519诱导凋亡，但是不抑制转录。
体内研究AT7519 按9.1 mg/kg剂量作用于 HCT116 和HT29 结肠癌移植瘤模型，每天两次，引起早期和晚期肿瘤衰退。 AT7519按 15 mg/kg 剂量作用于携带人类MM移植瘤的小鼠模型，抑制肿瘤生长，这和提高的caspase 3激活相关。